بحران میانسالی، داگ (با بازی جک بلک) و گریف (با بازی پل راد) را ترغیب می‌کند که برای بازسازی فیلم محبوب دوران نوجوانی خود، یعنی فیلم آناکوندا به جنگل‌های بارانی آمازون بروند. اما همه چیز زمانی تغییر می‌کند که یک مار آناکوندای غول‌پیکر واقعی سر و کله‌اش پیدا می‌شود و صحنه فیلمبرداری پر از هرج و مرج را به یک موقعیت مرگبار تبدیل می‌کند. فیلمی که آن‌ها برای ساختش سر و دست می‌شکنند، ممکن است به قیمت جانشان تمام شود…